最近,剪接體可是著實火了一把。

這其中不得不提的就是施一公院士。

施一公何許人也，相信也不用多做介紹。中國科學院院士、清華大學副校長、生命科學院院長、杰出的結構生物學家，更是一位有情懷有理想有態(tài)度的大師級學者。

2017年9月9日，施一公教授榮獲“未來科學大獎-生命科學獎”，獲獎評語中寫道，該獎項旨在“表彰他在解析真核信使RNA剪接體這一關鍵復合物的結構，揭示活性部位及分子層面機理的重大貢獻”，可謂實至名歸！

10月28-29日，2017未來科學大獎頒獎典禮暨未來論壇年會在京舉行，施一公教授就此次獲獎發(fā)表主題演講，表示“目前人類35%的遺傳疾病或由RNA選擇性剪接導致，比如視網(wǎng)膜色素變性、脊髓性肌肉萎縮癥等”，并稱“這項研究成果的意義很可能超過了我過去25年科研生涯中所有研究成果的總和”。至此，RNA可變剪接成為研究者們視線的焦點，在基礎研究領域以及生物行業(yè)內引起了廣泛的關注和探討。

正如施一公院士在演講中所說，“因為剪接過程如此之復雜,你需要七個不同的剪接體,準確的識別內含子,把外顯子拼在一起,這個過程很容易出錯。以至于目前為止我們認為人類已知的遺傳疾病里,大約35%來自于剪接遺傳”，RNA的準確剪接是一個非常復雜而困難的過程，這個過程一旦出錯就很有可能會導致非常嚴重的遺傳疾病，因此對可變剪接的研究對于相關疾病的而治療和藥物研發(fā)均有重大意義?？上彩悄壳耙延嗅槍艚芋w的藥物被美國食品藥品檢驗局批準上市，雖然價格昂貴，但用在病人身上非常有效。對可變剪接的進一步研究有望降低醫(yī)療成本，真正造福人類社會。

（施一公院士演講全文鏈接http://tech.sina.com.cn/2017-10-29/doc-ifynhhay8118096.shtml）

可變剪接是什么？

在高等真核生物中，基因大都以內含子-外顯子交替的形式存在，當其被轉錄成pre-mRNA后，通過外顯子的不同組合方式，可以產生一系列不同的轉錄本，最終使得生物體內的轉錄組和蛋白質組呈現(xiàn)多樣性。在這個過程中，可變剪接起著關鍵的作用。在人類中，絕大多數(shù)具有蛋白編碼能力的基因都能受到可變剪接的調控，最終產生多種不同功能的蛋白亞型。而異常的可變剪接也廣泛涉及到了多種疾病，例如癌癥等。因此，探索可變剪接事件對于進一步理解生物體內不同轉錄本的功能是至關重要的。

橫空出世---烈冰開創(chuàng)高驗證率可變剪接算法ASD

數(shù)據(jù)分析起家的烈冰很早便開始關注可變剪接，早在2014年即自主研發(fā)了選擇性剪接分析軟件（ASD，Alternative Splicing Detector，網(wǎng)址：http://m.halifax-nova-scotia-real-estate.com/asd/ASD.html），協(xié)助中科院營養(yǎng)所馮英組對雞細胞系的高通量測序數(shù)據(jù)進行生物信息分析，首次揭示了選擇性剪接蛋白SRSF10在細胞內調節(jié)的靶底物以及其調控mRNA選擇性剪接的機制，相關文章發(fā)表于學術期刊Nucleic Acids Research（IF=10.162）[1]。之后，馮老師課題組在可變剪接領域持續(xù)發(fā)力，連續(xù)發(fā)表數(shù)篇高質量文章[2-7]。

嶄露頭角---ASD助力多項學術研究

該算法發(fā)布后即被大量文獻引用，其中不乏Nature Communications、PloS Genetics 等高分期刊[8-17]。

2017年1月27日，一篇題為“BCAS2 is involved in alternative mRNA splicing in spermatogonia and the transition to meiosis”的文章在線發(fā)表于Nature Communications（IF=12.124），研究團隊為中國科學院動物研究所干細胞與生殖國家重點實驗室李磊研究員課題組，研究結果發(fā)現(xiàn)BCAS2作為可變剪接調節(jié)因子，參與精原干細胞中前體RNA的正確剪接和減數(shù)分裂正常啟動，ASD算法在該工作中被應用于可變剪接的檢測和分析[8]。該研究首次揭示了可變剪接在精子發(fā)生過程中調控減數(shù)分裂啟動這一重要事件，為哺乳動物減數(shù)分裂啟動研究提供了新的思路，并為可變剪接生理功能研究提供了重要理論依據(jù)。

僅用于動物研究？NO!植物領域依舊所向披靡！

3月8日，PLoS Genetics雜志在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院植物生理生態(tài)研究所方玉達研究組題為“Depletion of Arabidopsis SC35 and SC35-like serine/arginine-rich proteins affects the transcription and splicing of a subset of genes”的研究論文，文章借助ASD算法對差異可變剪接進行檢測和分析，研究結果揭示擬南芥核小斑中SC35及其類似蛋白（SCL蛋白）可調控部分基因的轉錄和剪接，從而影響植物生長發(fā)育的分子生物學機制[9]。

5月份，來自西北農林科技大學的李海峰老師團隊和烈冰生信團隊合作，以模式植物二穗短柄草為材料，采用目前速度最快的NGS測序平臺Ion Proton，進行深度轉錄組測序，深入系統(tǒng)全面進行高溫脅迫相關差異基因、差異轉錄因子、差異可變剪接等項目的分析[10]。其中，ASD再次為植物領域RNA-seq數(shù)據(jù)深入分析提供強有力的支持。該文章的發(fā)表也用事實證明了ASD算法的多平臺兼容性，不管是Illumina平臺，還是Ion Proton平臺，ASD都能對其產生的測序數(shù)據(jù)進行高校準確的分析，助力不同平臺的數(shù)據(jù)挖掘。

再度升級---驗證&檢出率最高的CASH驚艷現(xiàn)世

2017年4月6號，烈冰研發(fā)總監(jiān)宗杰博士率生物信息研發(fā)團隊開發(fā)的“進階級”可變剪接分析算法CASH（Comprehensive AS Hunting，網(wǎng)址：https://sourceforge.net/projects/cash-program/）以“CASH: a constructing comprehensive splice site method for detecting alternative splicing events”為題在線發(fā)表于權威生物信息類期刊Briefings in Bioinformatics（IF=5.134）。通過與Cuffdiff，MISO，DEXSeq和rMATS等已有算法進行比較后發(fā)現(xiàn)，無論在有生物學重復還是無生物學重復樣本中，CASH都顯著提升了樣本之間差異可變剪接事件的檢測能力，尤其是新的可變剪接事件，驗證準確率高達70%！在針對不同測序深度數(shù)據(jù)的測試中，CASH始終表現(xiàn)出優(yōu)于其他算法的檢測率。即使是在低數(shù)據(jù)量下，CASH依舊力壓其他算法，始終維持著極高的敏感性及特異性。

這是繼ASD算法后，烈冰生物發(fā)表的第二篇可變剪接檢測算法類文章，創(chuàng)下業(yè)內同類算法的又一里程碑，在創(chuàng)新型企業(yè)自主研發(fā)算法攻堅之路上再下一城！

CASH算法發(fā)表之后也引起了研究界的廣泛關注。中科院上海植物逆境中心主任朱健康院士于7月份發(fā)表在Nature Communications上的研究以模式植物擬南芥為研究材料，發(fā)現(xiàn)了一個在植物對外源脫落酸（ABA）脅迫的應答中起關鍵作用的RNA剪接因子ROA1/RBM25， CASH算法在其中發(fā)揮了重要的作用[18]。朱健康院士的研究再次證明了對植物進行可變剪接研究的重要性，也為CASH算法在植物可變剪接中的應用提供了強有力的支持。

看到我們自主研發(fā)的兩個算法得到這么多科研前輩的認可，烈小冰受到巨大的鼓勵，并感到深深的自豪。我們一次又一次地用行動證明，研發(fā)實力就是烈冰的核心競爭力，烈冰一直在踏踏實實地為老師解決實際問題，并不斷超越自我，為科研的發(fā)展貢獻自己的一份力量。

此次烈冰自主研發(fā)的雙可變剪接算法ASD和CASH不僅在醫(yī)學領域，還在農學領域為廣大科研工作者的可變剪接研究提供了高效準確的分析工具，實現(xiàn)了樣本間差異可變剪接的高檢出率和驗證率，在可變剪接算法史上寫下輝煌的一筆。

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參考文獻

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2. Zhou X, et al. Genomics Data. 2014.

3. Zhou X, et al. Nat Commun. 2014.

4. Wei N, et al. Cell Reports. 2015.

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6. Luo C, et al. Can Res. 2017.

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8. Liu W, et al. Nat Commun. 2017.

9. Yan Q, et al. PloS Genet. 2017.

10. Chen S, et al. Front Plant Sci. 2017.

11. Cheng T, et al. Sci Rep. 2017.

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15. Hu B, et al. Sci Rep. 2016.

16. Miao X, et al. Gene. 2016.

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